先声药业PRMT5抑制剂I期试验完成首例患者用药 “合成致死”基因抗癌赛道缘何火热？

发布时间：2025-07-06 13:08:50 来源：嫠不恤纬网 作者：探索

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近年来，癌赛随着基因测序技术的道缘进步，通过基因筛选挖掘“合成致死”基因抗癌的何火“黄金搭档”，已成为抗肿瘤精准治疗药物开发的合成致死热门方向。

6月27日，先声先声药业（HK02096，药业抑制验完药基因抗股价8.68港元，期试市值229.75亿港元）宣布，成首公司“合成致死”机制的例患抗肿瘤创新药——口服蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂（分子代号：SCR-6277，项目号：SIM0272，产品代号：SCR-6920）I期临床试验在山东省肿瘤医院完成首例患者用药。

根据先声药业科学家在2022年AACR（美国癌症研究协会）年会上的口头报告，PRMT5抑制剂在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达，与多数的癌症进展和预后差相关。

值得注意的是，目前全球暂无相关药物上市。这也意味着，先声药业正手持一款重磅创新药。但是，目前仍有许多难题需要克服，例如，全球在研PRMT5抑制剂已公布的临床数据显示，此类药物可能存在的主要剂量限制性毒副反应是靶点相关的血液毒性。

抗癌新药PRMT5抑制剂引关注，“合成致死”精准刺杀癌细胞

1922年，美国遗传学家卡尔文在研究果蝇时偶然注意到，发生pd或Pdr基因突变的果蝇正常存活，但如果pd和Pdr双基因突变，果蝇则不能存活。

经过进一步研究，科学家发现，人体也存在类似的配对基因，单独一种基因失活并不影响细胞生存，但如果两个基因都失活则会导致细胞死亡。两个基因的同时失活共同“合成”了该细胞的死亡，即“合成致死”。

尽管目前被发现的合成致死基因并不多，但潜在的肿瘤治疗市场非常广阔。以PARP抑制剂为例，由于PARP与乳腺癌易感基因BRCA是一对合成致死的搭档基因，PARP抑制剂在乳腺癌和卵巢癌等BRCA突变瘤种上具有临床治疗效果。

根据先声药业微信公众号今年1月的文章，全球共有6款PARP抑制剂获批上市，预计至2030年将突破123亿美元，我国PARP抑制剂市场规模也将达44亿元。

因此，今年3月，先声药业SCR-6920胶囊的临床试验申请获NMPA批准，用于治疗晚期实体瘤时，得到了市场广泛关注。

根据先声药业微信公众号，SCR-6920是公司自主研发的一款口服PRMT5抑制剂，与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）共同构成一对合成致死基因。SCR-6920对PRMT5活性抑制有高度选择性和效力，在体外展现出对多种血液瘤和实体瘤细胞的增殖抑制活性，且单药能显著抑制多个小鼠CDX模型中的肿瘤生长。

不过，目前全球在研PRMT5抑制剂已公布的临床数据显示，此类药物可能存在的主要剂量限制性毒副反应是靶点相关的血液毒性。因此，开发肿瘤偏向性分布的PRMT5抑制剂，在提高疗效的同时，有效降低血液暴露带来的毒性，是开发新一代PRMT5抑制剂的新方向。

据先声药业临床前研发高级总监周峰博士在AACR年会上的口头报告，SCR-6277是PRMT5高抑制活性和高选择性抑制剂，药代动力学研究显示，SCR-6277倾向于分布在肿瘤内，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，这意味着SCR-6277在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以最大程度降低靶点相关的血液毒性。

此外，PRMT5的异常活化会导致多种靶向药物的耐药性。研究表明，CDK4/6及I型PRMT抑制剂与SCR-6277联用后，可有效克服耐药性，协同增效。

I期临床试验完成首例患者用药，探索适用瘤种和优势人群

6月27日，先声药业微信公众号宣布PRMT5抑制剂项目开放、多中心I期临床试验在山东省肿瘤医院完成首例患者用药。

文章显示，该研究由山东省肿瘤医院于金明院士牵头开展，分为Ia和Ib期，Ia期为剂量探索阶段，旨在评估SCR-6277的安全性、耐受性、药代动力学及初步临床疗效，Ib期为II期推荐剂量水平在晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的进一步安全性和疗效探索。

6月29日上午，山东省肿瘤医院I期临床研究中心主任医师孙玉萍在接受《每日经济新闻》记者电话采访时，对合成致死机制、血液毒性和I期临床研究的目标和意义进行了详细解读。

孙玉萍表示，合成致死的机制简单来说就是一个基因突变导致的功能失活不能影响细胞的存活，两个基因同时失活就会引起细胞死亡。这两个基因互为“合成致死”的配对基因。

对于合成致死机制中的配对基因，孙玉萍做了一个形象的比喻，即细胞的一对基因可看作A地与B地之间的两条通路，如果其中一条中断，交通仍可以顺畅；如果两条都中断，交通陷入瘫痪。相较正常细胞，肿瘤细胞存在大量DNA复制与修复错误，导致基因突变。多数肿瘤细胞至少存在一个或多个“合成致死”的靶标。

这也意味着，如果运用“合成致死”配对基因的抑制剂药物，抑制配对基因的正常表达，肿瘤细胞将会死亡；在正常细胞中，一对正常基因中仅有一个被抑制，另一个仍可保证细胞生存。从而达到精准刺杀肿瘤细胞的目的。

但是，一些在临床前期和临床效果得到验证的“合成致死”基因抑制剂，相对比较明显的毒性是血液毒性反应。

据孙玉萍介绍，骨髓正常增生是维持人体血细胞新陈代谢的必需条件，增殖分裂较明显，与肿瘤细胞有相似之处，因此血细胞数量受靶向性抗癌药影响较大。此外，消化道黏膜细胞分裂较明显，是受靶向性药物影响较大的第二类细胞。

这意味着，如果想减少该类药物的血液毒性反应，需要选择在肿瘤细胞中表达更强的基因靶点，在临床前研究中要注重药物靶点的精准设计。

从先声药业PRMT5抑制剂的临床前研究数据看，孙玉萍认为，其靶点的选择性强，因此，在降低靶点相关的血液毒性方面表现较好。

对于I期临床试验，孙玉萍表示，其主要评估药物在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代特征和初步临床活性。其中，安全性是首位，耐受性是指研究病人可接受的药物剂量范围，药代特征是研究药物在人体内的代谢特征，临床活性则是对疗效的初步探索，后三者共同决定了II期推荐剂量水平，并且也将探索PRMT5抑制剂的瘤种或优势人群。

在后续II期试验中，试验人员将运用这一剂量水平在特定瘤种或优势人群中进行进一步研究，验证药物的安全性和疗效。

此外，孙玉萍称，从理论上讲，“合成致死”机制下所有靶向性药物都存在耐药性问题，而联合用药治疗效果会更好，但具体效果还需要后续另外的临床试验进行验证。

全球暂无同类药物上市，PRMT5抑制剂助推先声药业创新转型

据孙玉萍介绍，目前，不少国外药企也已布局PRMT5靶点，其中具有代表性的国内企业包括先声药业、石药集团（HK01093，股价7.63港元，市值910.5亿港元）、南京圣和药业股份有限公司，该类药物都在临床研究的早期阶段，但目前暂无相关药物上市。

此外，众多国际知名公司布局了PRMT5赛道，如强生（JNJ，股价176.94美元，市值4656亿美元）、安进（AMGN，股价243.51美元，市值1300.83亿美元）、辉瑞（PFE，股价50.66美元，市值2842.48亿美元）等。其中，进展最快2个分子处于临床I/II期研究阶段，其余的或是刚进入临床研究，或是仍处于临床前开发阶段。

对于公司为何选择布局PRMT5靶点，先声药业也作出了回应，即以该药物为中心，积极布局了新作用机制的肿瘤治疗靶点，配合其他在研的抗肿瘤管线产品协同增效。

记者注意到，作为向创新与研发驱动转型的制药公司，先声药业近年来创新转型势头高涨，不断加大创新药投入，对肿瘤、中枢神经、自免等疾病领域的布局。

根据年报，公司2021年收入约50亿元，同比增长约10.9%，年内利润约14.99亿元，同比增长约125.6%。自2019年起，先声药业创新药收入连年走高，2019、2020年度该部分收入在总收入中占比分别为32.9%、45.1%，2021年创新药收入占比高达62.4%，创历史新高。

与之匹配的是公司多款创新产品的商业化成果。截至目前，先声药业已上市五款创新药，分别为恩度、艾得辛、恩瑞舒、先必新和恩维达。其中，获批用于脑卒中治疗的自研创新药先必新2021年销售额超15亿元，增长强势；合作创新药恩维达作为全球首个皮下注射的PD-（L）1，于2021年11月成功获批上市，为公司贡献新的业务增长点。

此外，2021年年报显示，公司正就17种潜在创新药开展20项注册性临床研究。

6月29日，先声药业方面通过微信对《每日经济新闻》记者表示，公司在创新药研发上的战略选择是回避适应症扎堆，靶点重叠的me-too类药物的红海竞争，以临床价值为导向，差异化开发高创新性的产品，参与国际竞争，打造具有全球竞争力的产品管线和研发团队。

封面图片来源：摄图网-401491749

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